肿瘤微环境研究，有哪些方向可以做？

在文章以社交为主题的科研是怎么做的？中，我们分别介绍了分子与分子、通路与通路以及细胞与细胞之间的对话模式，今天我们介绍细胞间对话的模式——微环境。

大家都知道，疾病是一个非常复杂过程，所以当我们试图解释疾病的发生发展时一般从疾病的某个角度来说明，比如肿瘤的增殖和转移就是两个不同的过程，而当进一步细化时，就要进一步把研究点集中，而肿瘤微环境就是一个近几年肿瘤研究的热点之一。

肿瘤微环境成为研究热点也标志着大家对疾病发生认识过程的转变，以前大家主要关注“主角”细胞——肿瘤细胞的作用，而现在则从更宽的角度来理解。举个例子，我们把肿瘤细胞比喻成一个变态杀人犯，以前大家关心的更多是杀人犯本身的问题；而现在我们要考虑的是杀人犯的“微环境”，杀人犯小时候是否受过伤害从而导致心理上有问题？当有问题的时候，“微环境”有没有起到“缓冲”和“纠正”的作用？

我们知道正常人每天会产生100-200个癌细胞，站在癌细胞的角度，从癌细胞到肿瘤形成发展不也是一个经历八十一难取经的故事么？细胞受到刺激基因突变——形态变化（EMT）——侵袭能力发生改变——进入血管（等）——定植，而这些过程都要随时面临强大的免疫系统监控和杀伤。

下面我们开始说肿瘤微环境，下面是一张微环境的图：

我们简单的把微环境中的因素分为几类：

1. 基质细胞，比如成纤维细胞；

2. 免疫细胞，如巨噬细胞、MDSC等；

3. 生理因素：如缺氧、PH等；

4. 亚细胞原件，如外泌体等。

下面我们就分别从这四个角度展开：

一、基质细胞——成纤维细胞

参考文章：

1. Reprogramming of Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts by miRNAs-MediatedCCL2/VEGFA Signaling.

PLoS Genet. 2016 Aug 19;12(8):e1006244. 

miR-1/206/31通过调控FOXO3a/VEGF/CCL2通路将正常成纤维细胞（NF）转换为肿瘤相关成纤维细胞（CAF），从而促进肺癌发生发展。

2. The biology and function of fibroblasts in cancer.Nat Rev Cancer. 2016 Aug 23;16(9):582-98. 

本文为肿瘤微环境中CAF的经典高分综述。

3. Exosomal transfer of stroma derived miR21 confers paclitaxel resistance in ovarian cancer cellsthrough targeting APAF1.Nat Commun. 2016 Mar 29;7:11150.

本文为肿瘤微环境中CAF和外泌体中microRNA调控耐药的经典文章，CAF-Exo-miR-AFAP1-耐药为信号轴，CAA（cancer-associated adipocytes）和CAF（cancer-associated fibroblasts ）来源的外泌体传递miR-21给卵巢癌细胞调控靶基因APAF1表达抑制细胞凋亡和紫杉醇耐药。

参考基金：

1. 干预胃癌微环境CAF外泌体中肿瘤抑制因子Sall2转运对胃癌进展的影响及机制研究

2. 非小细胞肺癌通过miR-331-3p激活CAF重塑微环境促进肿瘤转移的作用机制与干预研究

3. 从CAF及其调控的SDF-1/CXCR4生物轴角度探讨中药对胰腺癌肝转移干预机制研究

二、免疫细胞——巨噬细胞

参考文章：

1. The PDGF-BB-SOX7 axis-modulated IL-33 in pericytes and stromal cells promotes metastasis through tumour- associated macrophages.Nat Commun. 2016 May 6;7:11385. 

PDGF-BB分别与外周血管细胞和基质成纤维细胞的PDGFRb 受体结合，通过转录因子SOX7上调IL-33表达激活IL-33-ST2信号通路招募肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进肿瘤侵袭转移。

2. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology.Nat Rev Clin Oncol. 2017 Jan 24. 

本文是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）参与肿瘤发生发展过程的经典综述，TAM在肿瘤发生发展中的各个过程：增殖、EMT、侵袭迁移、血管生成中发挥“阴阳双面”调控功能。

参考基金：

1. Cyr61调控肿瘤相关巨噬细胞-胰腺癌细胞交互对话促进胰腺癌肝转移作用机制及中药干预研究

2. 基于炎症微环境肿瘤相关巨噬细胞探讨补肾益气方抗肺癌作用机制研究

3. 肿瘤相关巨噬细胞TAM与miR-132甲基化的交叉对话在肝癌索拉非尼耐药中的机制研究

4. 肿瘤相关巨噬细胞分泌Exosome包裹的microRNA对肿瘤细胞干性特性的调控机制研究

三、生理因素——缺氧/酸性微环境

参考文章：

1. Cancer acidity: an ultimate frontier of tumor immune
escape and a novel target of immunomodulation.Semin Cancer Biol. 2017 Mar 6.

本文是肿瘤缺氧和酸性微环境的综述，总结了缺氧和酸性微环境如何影响基因表达和相关细胞（如DC、NK、Treg、巨噬细胞、MDSC等）分化、活性从而参与肿瘤的发生发展。

2.SENP1 promotes hypoxia-induced cancer stemness by HIF-1α deSUMOylation and SENP1/HIF-1α positive feedback loop.Gut. 2017 Mar 3. pii: gutjnl-2016-313264.

SENP1与缺氧诱导因子HIF-1α通过形成正反馈回路调控干细胞特性和肿瘤的发生发展：SENP1诱导HIF-1α去SUMO化（SUMO是一类小蛋白，类似于泛素，一般发挥抑制转录活性），而HIF-1α则转录激活并上调SENP1表达。

参考基金：

1. 缺氧微环境中长链非编码RNA HOTTIP通过激活ZEB1表达促进胶质瘤EMT的分子机制和临床意义

2. MFAP5通过缺氧微环境诱导的HIF-1α/Notch通路促进口腔鳞癌转移的机制研究

3. 基于调节酸性微环境与CD8+T细胞活性研究盐肤木三萜抗大肠癌作用机制

4. 酸性微环境下FOXO3介导Rab7/HOPS通路促进自噬效应调控胃癌耐药的机制研究

四、亚细胞原件——外泌体

参考文章：

1. Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis.Nat Commun. 2017 Apr 10;8:15016.

胃癌细胞来源的外泌体将分泌型的EGFR转运并整合到肝基质细胞膜，抑制miR-26a/b表达从而上调HGF，分泌的HGF又结合到迁移肝癌细胞的c-MET受体形成有助于迁移肝癌细胞定植的“土壤”，从而揭示胃癌肝转移的分子机制。

2. Extracellular vesicles swarm the cancer microenvironment: from tumor-stroma communication to drug intervention.Oncogene. 2017 Feb 16;36(7):877-884. 

这是一篇介绍胞外囊泡参与肿瘤与基质细胞对话以及作为药物干预媒介的综述。

3. How cancer cells dictate their microenvironment: present roles of extracellular vesicles.Cell Mol Life Sci. 2017 Feb;74(4):697-713. 

肿瘤细胞来源的胞外囊泡如何参与塑造肿瘤微环境

非肿瘤细胞来源的胞外囊泡如何参与塑造肿瘤微环境

参考基金：

1. 基于肿瘤微环境与EXOSOME(外排囊泡）的结直肠癌肝转移机制研究

2. 肿瘤微环境靶向和响应性的高分子-顺铂纳米囊泡作为抗癌药物的研究

3. 结直肠癌通过外泌体miRNA调控微环境中巨噬细胞的机制研究

4. 小细胞肺癌外泌体介导S100蛋白重塑血脑屏障微环境促进肿瘤脑转移的机制研究

总结：肿瘤微环境是一个比较火的研究热点，当然除了肿瘤，其它疾病是否也有“微环境”一说，我想大家应该有一定的理解，正如前面所言，微环境是我们看待疾病的一个角度，就像表观遗传学之于经典遗传学。

另外，微环境中的因素或者参与者比较多，我们这里简单的分为了细胞-亚细胞原件-生理条件这三个角度来说明，而三个角度又交错关联，使得问题更加复杂，不过作为一个热点来说，对于大家设计课题还是有启发意义的，我们可以综合考虑，以点带面。

长按二维码识别关注“小张聊科研”

关注后获取《科研修炼手册》1、2、3、4、5。